5mg/kg 투여군 안전성 및 내약성 확인…디스트로핀 발현 평균 0.10% 증가
이번 임상은 엑손 45 스키핑이 가능한 4세에서 20세 사이의 보행 가능 듀센 근디스트로피 환자를 대상으로 하는 2개 파트 구성의 글로벌 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이다. 다회 용량 증량(MAD) 방식인 파트 A는 영국과 유럽연합(EU) 내 기관에서 3개 코호트로 진행되며, 코호트 1에는 환자 8명이 참여했다. 이들은 3대 1 비율로 무작위 배정돼 5mg/kg 용량의 ENTR-601-45 또는 위약을 1일차, 43일차, 85일차에 총 3회 정맥 투여받았다. 근육 생검은 스크리닝 시점과 마지막 투여 6주 후에 실시했다.
코호트 1 안전성과 디스트로핀 결과
임상 결과 ENTR-601-45 5mg/kg 투여군은 양호한 안전성과 내약성이라는 1차 목표를 충족했다. 치료 중 발생한 이상반응(TEAE) 가운데 가장 흔한 것은 두통(환자 2명, 5건)이었으며, 환자 1명에게서 중대한 이상반응 2건(구토, 발열)이 나타났으나 이후 해소됐다. 사유를 불문하고 임상을 중단한 환자는 없었으며, 참가자 전원이 공개 연장 임상에 등록했다.저마그네슘혈증이나 신장 안전성 관련 우려도 나타나지 않았다. 투여군의 사구체여과율 추정치(eGFR)와 시스타틴 C 등 신장 지표는 정상 범위였고 마그네슘 수치도 정상 범위였다. 혈장 내 ENTR-601-45 노출 수준은 어린 비인간 영장류(NHP) 데이터로 예측한 값과 일치했으며, 회사는 이 노출 모델링 결과가 코호트 2(10mg/kg)와 코호트 3(최대 15mg/kg)의 고용량에서 디스트로핀 발현이 크게 늘어날 것이라는 확신을 준다고 밝혔다.
2차 목표에서는 ENTR-601-45 투여군의 디스트로핀 단백질 생산이 기저치 대비 평균 0.10% 증가(n=6, 명목 p값 0.03)해 위약군의 평균 0.02% 감소와 대비됐다. 엑손 스키핑은 투여군에서 평균 0.15% 증가(n=5, p값 미산출)했고 위약군은 평균 0.04% 감소했다. 디스트로핀은 웨스턴 블롯으로 측정했으며 정량 하한(LLOQ)은 0.25%, 검출 한계(LOD)는 0.1%였다.
회사 측은 코호트 1 참가자들의 연령과 기저 기능 수준을 고려할 때 3회 투여 후 관찰 가능한 기능적 개선은 예상되지 않았고 실제로도 관찰되지 않았다고 밝혔다. 기능적 영향은 향후 코호트와 공개 연장 임상에서 더 높은 용량과 더 긴 투여 기간에 걸쳐 평가할 계획이다.
고용량 코호트 일정과 투여 주기
코호트 1에 참여한 환자 전원은 공개 라벨 방식의 임상 2상 단계로 넘어가 5mg/kg 용량을 6회 투여받게 된다. 회사는 10mg/kg 용량을 투여하는 코호트 2의 등록을 완료하고 투여를 진행 중이며, 2027년 상반기 중 코호트 2 데이터를 발표할 계획이다. 이후 최대 15mg/kg 용량을 평가하는 코호트 3 데이터도 공개할 예정이다.나타라잔 세투라만(Natarajan Sethuraman) 엔트라다 연구개발 부문 사장은 "ENTR-601-45는 6주에 한 번 투여하도록 설계됐다"며 "매주 주입 일정을 관리하는 가족들에게 현재 투여 일정은 연간 50회가 넘는 투여 대신 약 9회 투여로 이뤄지는 잠재적 치료법을 의미한다"고 말했다. 그는 별도 임상인 ELEVATE-44-201의 독립 데이터 모니터링 위원회가 최근 코호트 3에서 최고 용량인 18mg/kg으로 진행하도록 권고한 것이 ELEVATE-45-201 코호트 3에서 최대 15mg/kg까지 용량을 높일 수 있다는 자신감을 뒷받침한다고 설명했다.
ENTR-601-45의 적용 대상인 엑손 45 스키핑 가능 환자는 전 세계 듀센 근디스트로피 환자의 약 9%를 차지한다. 회사에 따르면 이 환자군은 표준 치료를 받더라도 보행 능력을 잃는 연령의 중앙값이 11~14세일 만큼 질병 진행이 빠르다.
엔트라다 테라퓨틱스는 세포 내 표적을 겨냥하는 올리고뉴클레오타이드 기반 유전자 치료제를 개발하는 임상 단계 바이오기업이다.
주지숙 데이터투자 기자 pr@datatooza.com
